Lin e seus colegas descobriram que Npas4 se transforma em uma série de outros genes que modificam a fiação interna do cérebro, ajustando a força das sinapses, ou as conexões entre os neurônios.”Este é um gene que pode se conectar a partir de uma experiência para uma mudança eventual do circuito”, diz Lin, Frederico e Carole Middleton Professores Assistentes de Desenvolvimento do Cérebro e Ciências Cognitivas.
Para investigar os mecanismos genéticos de formação da memória, os pesquisadores estudaram um tipo de aprendizagem conhecido como condicionamento de medo contextual: Ratos recebem um leve choque elétrico quando eles entram em uma câmara específica. Dentro de minutos, os ratos aprendem a temer a câmara.
Os pesquisadores mostraram que Npas4 é ligado muito cedo durante esse condicionamento. “Isso define Npas4 para além de muitos outros genes regulados por atividade”, diz Lin. “Muitos deles são induzidos por diferentes tipos de estímulos, não são realmente aprendizagem específica.”
Além disso, a ativação Npas4 ocorre principalmente na região CA3 do hipocampo, que já é conhecida por ser necessária para o aprendizado rápido.
“Pensamos no Npas4 como o gatilho inicial que no lugar certo no cérebro ativa todos os outros alvos. Eventualmente, esses alvos vão modificar as sinapses de uma forma como a mudança de inibição sináptica ou algum outro processo que estamos tentando descobrir”, diz Kartik Ramamoorthi, um estudante de pós-graduação no laboratório de Lin e autor principal do artigo.
Regulação genética
Até agora, os pesquisadores identificaram apenas alguns dos genes regulados por Npas4, mas eles suspeitam que possam haver centenas mais. Npas4 é um fator de transcrição, ou seja, ele controla a cópia de outros genes em RNA mensageiro – o material genético que transporta proteínas de construção do núcleo para o resto da célula. Os experimentos do MIT mostrou que Npas4 se liga aos sítios de ativação de genes específicos e dirige uma enzima chamada RNA polimerase II para começar a copiá-los.
“Npas4 está fornecendo o sinal”, Ramamoorthi diz. “Ele está dizendo à polimerase para pousar em determinados genes, e sem ele, a polimerase não sabe para onde ir, fica só flutuando no núcleo.”
Quando os pesquisadores eliminavam o gene Npas4, eles descobriram que os ratos não se lembravam de seu condicionamento de medo. Eles também descobriram que esse efeito poderia ser produzido eliminando o gene apenas na região CA3 do hipocampo. Quando isso foi feito em outras partes do hipocampo não teve efeito. Embora eles se concentraram no condicionamento de medo contextual, os pesquisadores acreditam que Npas4 também irá se revelar fundamental para outros tipos de aprendizagem.
Gleb Shumyatsky, professor assistente de genética na Rutgers University, diz que um importante passo seguinte é identificar mais genes controlados pelo Npas4, que deve revelar mais de seu papel na formação da memória. “É definitivamente um dos grandes jogadores”, diz Shumyatsky, que não estava envolvido na pesquisa. “Futuros experimentos irão mostrar o jogador importante que é.”
A equipe do MIT também pretende investigar se os mesmos neurônios que se ligam por intermédio do Npas4 quando as memórias são formadas também são ligados quando as memórias são recuperadas. Isso poderia ajudá-los a identificar os neurônios exatos que estão armazenando memórias particular.
“Estamos a caça da memória, e nós pensamos que podemos usar Npas4 para marcar onde ela está”, diz Ramamoorthi.
